Pour la première fois dans l'histoire du cancer du pancréas métastatique, un essai de phase III en deuxième ligne franchit la barre d'un an de survie globale médiane. Le daraxonrasib, inhibiteur oral ciblant directement la protéine RAS, vient de démontrer un bénéfice sans précédent par rapport à la chimiothérapie standard. Un résultat salué comme un "grand chelem" par la direction médicale de l'ASCO.
Une maladie sans progrès depuis 40 ans
Le cancer du pancréas métastatique affiche l'un des pronostics les plus sombres de l'oncologie : survie à 5 ans d'environ 3 %, plus de 80 % des diagnostics posés à un stade avancé, et aucune thérapie de deuxième ligne n'ayant réussi à dépasser 7 mois de survie médiane. Plus de 90 % des tumeurs portent des mutations RAS, longtemps qualifiée de protéine "impossible à cibler". L'essai RASolute 302, présenté en plénière à l'ASCO 2026 et publié simultanément dans le New England Journal of Medicine, brise cette fatalité.
Un mécanisme qui contourne l'incontournable
Le daraxonrasib (RMC-6236) forme un complexe tri-moléculaire en se liant à la cyclophiline A intracellulaire, ce qui lui permet d'engager la protéine RAS dans son état actif (GTP-bound) et de bloquer la signalisation tumorale en aval. Cette approche pan-RAS couvre KRAS, NRAS et HRAS, tous variants confondus (G12D, G12V, G12R, G13, Q61), et montre une activité même en l'absence de mutation RAS identifiée : un avantage décisif dans une maladie où la sélection moléculaire stricte excluait jusqu'ici la majorité des patients.
Des chiffres qui parlent d'eux-mêmes
500 patients ont été randomisés dans 59 centres répartis dans 6 pays, dont 60 patients français sous la direction du Pr Pascal Hammel, l'Hôpital Paul-Brousse à Villejuif. Dans la population RAS G12 (91,8 % des patients), la survie globale est doublée dans le groupe daraxonrasib : 13,2 mois vs 6,6 mois(HR 0,40 ; IC 95 % : 0,30 à 0,54 ; p < 0,001) dans le groupe témoin. À 12 mois, 53,3 % des patients sous daraxonrasib sont encore en vie contre 18,7 % dans le groupe chimiothérapie. La survie sans progression atteint 7,3 mois vs 3,5 mois (HR 0,45 ; p < 0,001), avec un taux à 6 mois de 58,7 % vs 31,7 %. Le taux de réponse objective est de 33,2 % vs 11,8 %. Fait marquant souligné par les auteurs : cette survie globalee médiane de 13,2 mois en deuxième ligne dépasse celles observées avec FOLFIRINOX et gemcitabine + nab-paclitaxel en première ligne (8,5 à 11,1 mois). La survie globale dans la population RAS G12. O'Reilly EM, Wainberg ZA, Hendifar AE, et al. N Engl J Med. 31 mai 2026. DOI: 10.1056/NEJMoa2605555
Une tolérance qui change aussi la donne
Avec une durée de traitement médiane de 6,2 mois, deux à quatre fois plus longue que les chimiothérapies comparées, le daraxonrasib génère moins d'effets indésirables liés au traitement de grade 3 ou plus (43,6 % vs 57,5 %) et un taux d'arrêt pour toxicité de seulement 1,2 % contre 11,2 %. Les données de qualité de vie confirment ce bénéfice : le temps avant détérioration de la douleur est de 9,0 mois vs 3,7 mois (HR 0,51 ; p < 0,001), et de 5,6 mois vs 2,4 mois pour la santé globale (HR 0,60 ; p < 0,001). En Europe, l'accès au daraxonrasib n'est pas attendu avant fin 2027. Dans l'attente, l'essai RASolute 303 (NCT07491445) évalue désormais la molécule en première ligne, une opportunité concrète pour les équipes françaises.
Références
- Wolpin BM et al. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 17):Abstr LBA5.
- O'Reilly EM, Wainberg ZA, Hendifar AE, et al. N Engl J Med. 31 mai 2026. DOI: 10.1056/NEJMoa2605555