Le Blincyto (blinatumomab) a obtenu son AMM en décembre 2015 pour le traitement des leucémies aiguës lymphoblastiques B (LAL B) avec chromosome Philadelphie négatif en rechute ou réfractaire (1).
Le blinatumomab fait partie d’une nouvelle classe d’immunothérapie : il s’agit d’un anticorps bispécifique engageant les lymphocytes T (Bi-specific T cell engager). Il se lie sélectivement au CD19 (exprimé à la surface des cellules de lignée B saines et malignes) et au CD3 exprimé à la surface des lymphocytes T(2). Il active les lymphocytes T endogènes indépendamment de la molécule HLA ou des peptides antigéniques présentés par la cellule cancéreuse B maligne CD19+. Le blinatumomab induit ainsi la formation d’une synapse cytolytique entre le lymphocyte T et la cellule tumorale avec libération d'enzymes protéolytiques et de cytokines inflammatoires qui aboutissent à l’élimination des cellules B malignes CD19 +.
Le Blincyto est administré par voir intraveineuse à l’aide d’une pompe à perfusion pendant 4 semaines de perfusion continue. Chaque cycle de traitement est séparé par une période de repos de 2 semaines et les patients peuvent recevoir jusqu’à 2 cycles de traitement. Les patients qui ont obtenu une rémission complète après 2 cycles de traitement peuvent recevoir jusqu’à 3 cycles supplémentaires de traitement de consolidation. L’hospitalisation est recommandée pour l’instauration du traitement au minimum pendant les 9 premiers jours du premier cycle et les 2 premiers jours du deuxième cycle.
L’AMM du Blincyto repose sur 2 études, MT 103/211 et MT 103-206, où 225 patients ont été traités. L’étude MT 103/211 (3) est une étude de phase II multicentrique, à un seul bras, menée chez 189 patients adultes, présentant une LAL B avec chromosome Philadelphie négatif en rechute ou réfractaire. L’âge médian était de 39 ans (18 à 79 ans), 34 % des patients avaient reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques avant le traitement et 17 % avaient reçu antérieurement plus de 2 traitements de rattrapage. 43 % des patients ont obtenu une réponse complète (RC) ou une récupération hématologique partielle (RCh) au cours des 2 premiers cycles de traitement. La majorité des réponses (64 sur 81) ont été observées pendant le premier cycle de traitement. La médiane de survie globale était de 6,1 mois et la médiane de survie sans rechute était de 5,9 mois. Ces résultats sont à mettre en parallèle avec ceux de la chimiothérapie où la survie globale est de 4,5 à 8,4 mois pour les patients réfractaires ou en rechute, avec une CR chez seulement 20 à 30% des patients (4). Les taux de réponse ont été comparables chez les patients ayant reçu préalablement ou non une allogreffe de CSH, chez les patients âgés et chez les patients plus jeunes, et il n’a pas été observé de différences substantielles dans les taux de rémission en fonction du nombre de lignes du traitement de rattrapage reçu antérieurement. Les taux de réponses cliniques étaient plus faibles chez les patients présentant une atteinte extra-médullaire hors SNC/hors testicules (25%) que chez les patients ne présentant pas de signe d’atteinte extra-médullaire (44%) Les patients ayant les charges tumorales les plus élevées, mesurées (≥ 90% de cellules blastiques médullaires) obtenaient également une réponse clinique significative avec un taux de RC/RCh de 22 %. Les patients ayant une faible charge tumorale (< 50 %) présentaient une meilleure réponse avec un taux de RC/RCh de 73 %.
L’étude de phase II (MT 103-206) (5) menée chez 36 patients ayant une LAL B avec chromosome Philadelphie non éligibles au dasatinib ou à l'imatinib et sans chromosome Philadelphie, en rechute ou réfractaire, montrait des résultats comparables avec 69% de RC/RCh et une médiane de survie globale de 9,8 mois. Les résultats d'autres essais cliniques de phase II et de phase III en 1ère ligne sont en attente.
De manière intéressante, un groupe de patients a été identifié comme « longs répondeurs » (6), définis par une survie globale > 30 mois et ayant une réponse en maladie résiduelle minimale (MRD). Chez ces patients, cette survie prolongée est associée à une expansion des lymphocytes T, en particulier T effecteurs mémoire, qui est absente ou faible chez les autres patients.
Concernant le profil de tolérance du Blincyto, l’activation directe des lymphocytes T expose au risque potentiellement fatal de syndrome de relargage cytokinique (réactions graves chez 0,5% des patients). Cette toxicité explique pourquoi la dose initiale d’administration du Blincyto est diminuée du J1 au J7 lors du premier cycle : la dose recommandée initiale pendant les 7 premiers jours du premier cycle est de 9 microgrammes/jour puis de 28 microgrammes/jour à partir du 8ème jour (J8 à J28) et pour l’ensemble de la durée des cycles ultérieurs (J1-J28). De plus, une injection de dexaméthasone doit être administrée 1 heure avant le début de chaque cycle et l’utilisation d’antipyrétiques est recommandée pour diminuer la pyrexie pendant les 48 premières heures de chaque cycle. Par ailleurs, la déplétion des lymphocytes B liée au ciblage du CD19, est responsable d’une augmentation du risque infectieux (31,7% d’infections graves).
Enfin, le Blincyto peut entraîner une toxicité neurologique centrale chez 52% des patients dont 16% de grade 3-4. Elle se manifeste le plus souvent par des tremblements, une confusion ou une encéphalopathie et nécessite une surveillance adaptée rapprochée. Cette toxicité neurologique serait liée au passage de lymphocytes T activés à travers la barrière hémato-encéphalique responsables d’un relargage cytokinique local au niveau cérébral.
Dr Stéphane Champiat
Références :
1. http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR__Product_Information/human/003731/WC500198228.pdf
2. Wolach, O., & Stone, R. M. (2015). Blinatumomab for the Treatment of Philadelphia Chromosome-Negative, Precursor B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Clinical Cancer Research, 21(19), 4262–4269.
3. Topp MS, Gökbuget N, Stein AS et al (2014) Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B- precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single- arm, phase 2 study. Lancet Oncol 15:57–66
4. Gökbuget N, Stanze D, Beck J, et al. German Multicenter Study Group for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia. Outcome of relapsed adult lymphoblastic leukemia depends on response to salvage chemotherapy, prognostic factors, and performance of stem cell transplantation. Blood. 2012;120(10):2032–2041
5. Topp MS, Gökbuget N, Zugmaier G, et al. Phase II trial of the anti-CD19 bispecific T cell-engager blinatumomab shows hematologic and molecular remissions in patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2014;32(36):4134–4140.
6. Zugmaier G, Gökbuget N, Klinger M et al Long-term survival and T-cell kinetics in relapsed/refractory ALL patients who achieved MRD responde after blinatumomab treatment. Blood. 2015 Dec 10; 126(24): 2578–2584.