LITESPARK-011 : belzutifan + lenvatinib, nouvelle référence post-anti-PD-(L)1 ?

Belzutifan Plus Lenvatinib Versus Cabozantinib for Advanced RCC After Anti–PD-(L)1 Therapy — Phase 3 LITESPARK-011

Robert J. Motzer — ASCO GU 2026

Contexte

L'introduction des combinaisons anti-PD-(L)1 en 1ère ligne a profondément transformé le ccRCC avancé. En revanche, le traitement après progression sous immunothérapie reste un enjeu majeur : cabozantinib, axitinib, tivozanib, lenvatinib + évérolimus, belzutifan — toutes ces options ont été validées en contexte pré-immunothérapie, sans comparaison contemporaine en phase 3. LITESPARK-011 répond à ce manque.

Design & résultats

747 patients randomisés 1:1 entre belzutifan 120 mg/j + lenvatinib 20 mg/j et cabozantinib 60 mg/j. Co-critères principaux : PFS et OS. Après un suivi médian de 29 mois :

• PFS : 14,8 vs 10,7 mois (HR 0,70 ; p = 0,00007).
• ORR : 52,6 % vs 40,2 %, avec des réponses plus durables.
• OS : 34,9 vs 27,6 mois (HR 0,85) — tendance favorable, non significative à ce stade.

Tolérance

Profil globalement conforme aux mécanismes d'action, avec notamment des cas d'hypoxie liés à l'inhibition de HIF-2α — signal à intégrer dans la sélection et le suivi des patients.

À retenir

Première étude de phase 3 en contexte post-anti-PD-(L)1 démontrant la supériorité d'une combinaison ciblée sur un VEGFR-TKI de référence. Belzutifan + lenvatinib s'impose comme une nouvelle option de 2e ligne à considérer, en attendant la maturation de l'OS.

CYTOSHRINK : la SBRT cytoréductrice, nouveau geste local à l'ère de l'immunothérapie ?

A Randomized Phase II Trial of Cytoreductive Stereotactic Hypofractionated Radiotherapy with Ipilimumab/Nivolumab for Metastatic Kidney Cancer (Abstract #416)

Aly-Khan A. Lalani — ASCO GU 2026

Contexte

Dans le ccRCC métastatique de novo, la question de la tumeur primitive en place reste centrale. La néphrectomie de cytoréduction, longtemps systématique, a été remise en question à l'ère des thérapies ciblées par CARMENA et SURTIME. CYTOSHRINK explore une alternative non invasive : la SBRT dirigée sur la tumeur primitive, en complément de l'immunothérapie standard ipi-nivo. Hypothèse double : contrôle local ablatif avec préservation néphrique, et modulation immunitaire (effet abscopal, stimulation antigénique) susceptible de renforcer la double immunothérapie.

Design & résultats

67 patients ccRCC métastatiques de novo, randomisés 2:1 entre SBRT (30–40 Gy en 5 fractions) + ipi/nivo et ipi/nivo seul. L'objectif principal n'est pas atteint : la SBRT n'améliore pas la PFS à 12 mois.

• PFS médiane : 6,3 mois (SBRT) vs 10,2 mois (contrôle) — HR 1,20 ; p = 0,56.
• PFS à 1 an : 34,9 % vs 47,8 %.
• ORR : 32,5 % vs 41,6 %.

Interprétation à nuancer : déséquilibres à l'inclusion en faveur d'une maladie plus agressive dans le bras SBRT (tumeurs primitives plus volumineuses, davantage de sites métastatiques).

Tolérance

SBRT globalement sûre, sans augmentation notable des EI sévères ni nouveau signal de toxicité.

À retenir

CYTOSHRINK ne démontre pas de bénéfice immédiat de la SBRT cytoréductrice à ce stade en association avec le traitement systémique.

RAMPART QoL : l'adjuvant du ccRCC — une ère de succès oncologiques, mais à quel prix ?

Patient-reported Outcomes in Resected RCC: Adjuvant Durvalumab and Tremelimumab Versus Active Monitoring in the RAMPART Trial

Sophie Merrick — ASCO GU 2026

Contexte

Le paysage adjuvant du ccRCC s'est densifié. KEYNOTE-564 a posé le pembrolizumab comme standard, avec bénéfice en DFS et, crucialement, en OS. L'intensification progresse : RAMPART a validé la double immunothérapie (durvalumab + trémelimumab) en DFS ; LITESPARK-022 démontre un gain DFS supplémentaire avec l'ajout du belzutifan au pembrolizumab. Face à ces succès statistiques, une question de fond reste ouverte : quel est le poids réel de ces traitements sur la QoL de patients potentiellement guéris par la chirurgie ?

Le paradoxe de l'adjuvant

En situation adjuvante, le patient est cliniquement No Evidence of Disease. Toute toxicité est perçue comme une dégradation d'un état initialement normal. Les PRO de RAMPART, présentés par la Dre Merrick, illustrent ce dilemme.

Altération précoce et systémique

La double immunothérapie provoque une dégradation précoce et marquée dès la 16e semaine : baisse significative de l'état de santé global, altération du fonctionnement de rôle (travail, vie sociale), majoration de la fatigue et de l'insomnie.

Séquelles tardives inattendues

La plupart des indicateurs s'améliorent après l'arrêt du traitement (15 mois), mais des déclins cliniquement significatifs apparaissent tardivement — notamment sur la fonction cognitive et la douleur. Signal à surveiller : l'immunothérapie adjuvante pourrait laisser des traces persistantes après la fin des cycles.

Positionnement thérapeutique actuel

• Pembrolizumab : standard, bénéfice OS démontré.
• Durvalumab + trémelimumab : bénéfice DFS, mais impact QoL initial fort.
• Pembrolizumab + belzutifan : bénéfice DFS supérieur, mais risque d'anémie et d'hypoxie.

À retenir

La DFS ne peut plus être le seul juge de paix dans une population où la guérison chirurgicale est possible. En l'absence, à ce jour, de bénéfice OS formel pour les combinaisons, la discussion avec le patient devient décisive : est-il prêt à échanger une réduction statistique du risque de récidive contre un impact potentiel sur sa qualité de vie ? L'adjuvant du ccRCC devient une médecine de précision — biologique, mais aussi humaine.