Les mutations activatrices du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) surviennent dans 10-15% des patients caucasiens atteints de cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules avancés (CBNPC) en Europe.
Malgré des taux de réponse et de PFS intéressants avec les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) anti-EGFR de première (erlotinib, géfitinib) et de deuxième génération (afatinib), les CBNPC EGFR mutés échappent au traitement de façon inéluctable après une médiane de 9-11 mois. Le mécanisme de résistance le plus fréquemment observé concerne une substitution de la thréonine en position 790 par une méthionine (T790M) au niveau de l’exon 20 du gène de l’EGFR.
Le Tagrisso (Osimertinib, AZD9291) est un inhibiteur de la tyrosine kinase de l’EGFR de 3ème génération qui est actif sur sa forme mutée activatrice et sur sa forme mutée de résistance T790M. Son activité est significativement moindre sur la forme sauvage de l’EGFR ce qui permet de limiter son action sur les cellules normales et donc sa toxicité. Il est administré par voie orale, à la dose de 80 mg par jour.
Le Tagrisso a obtenu en septembre 2015 une ATU de cohorte dans le traitement des patients adultes non éligibles à un essai clinique en cours, atteints d’un cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique, porteurs des mutations EGFRm+ et T790M, qui ont progressé pendant ou après un traitement par un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant l’EGFR, et par une chimiothérapie à base de sels de platine ou en cas d’intolérance à celle-ci.
Deux études cliniques, AURAex (cohorte d'extension de la phase II, (n = 201) et AURA 2 (n = 210) ont été menées chez des patients atteints de cancer du poumon positif pour la mutation EGFR T790M, et qui ont progressé après au moins une ligne de traitement systémique antérieure, incluant un ITK EGFR. Tous les patients ont reçu le Tagrisso à la posologie de 80 mg une fois par jour.
Les caractéristiques de la population étudiée (AURAex et AURA2) étaient les suivantes: âge médian 63 ans, 13% des patients étaient âgés de plus de 75 ans, 68% étaient des femmes, 36% étaient caucasiens, et 60% étaient d’origine asiatique. Tous les patients avaient été prétraités par au moins une ligne de traitement ; 31% (N = 129) étaient naïfs de chimiothérapie cytostatique et n’avaient recu qu’une ligne de traitement par un ITK-EGFR, 69% (N = 282) avaient reçu au moins 2 lignes de traitement antérieures. 99% des patients avaient un statut de performance (OMS) de 0 ou 1. A l’inclusion, 39% des patients présentaient des métastases cérébrales et 83% avaient des métastases viscérales.
En analyse en intention de traiter (N = 411), le taux de réponse objective était de 66% (68% dans AURAex et 64% dans AURA2) et le taux de contrôle de la maladie était de 94%. Des taux de réponse objective supérieurs à 50% ont été observés dans tous les sous-groupes prédéfinis analysés.
La durée médiane de suivi était de 4,9 mois pour AURAex et 4,0 mois pour AURA2. La durée médiane de réponse n’a pour l’instant pas encore été rapportée pour ces études. Cependant, dans le cadre de l’essai de phase I (AURA), la durée de médiane de réponse était de 12,4 mois chez les 32 patients positifs pour la mutation EGFR T790M pré-traitées avec réponse confirmée. Dans cette étude, 78% des patients répondeurs avaient une durée de réponse estimée ≥6 mois.
En raison de sa spécificité pour les formes mutées de l’EGFR, le profil de toxicité digestif et cutané du Tagrisso est plus favorable par rapport à celui observé avec les autres ITK anti-EGFR : les diarrhées et les rash cutanés sont moins fréquents (38% pour chacun, tous grade confondus) et moins fréquemment sévères (< 1% de grade 3- 4). Le risque de pneumopathie interstitielle spécifique à la classe thérapeutique reste similaire (2,2%).
Deux essais de phase III sont en cours, AURA 3, comparant l'AZD9291 versus un doublet de chimiothérapie à base de platine chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec mutation T790M+ de l'EGFR qui ont progressé après une première ligne de traitement par un inhibiteur de tyrosine kinase de l'EGFR. L’autre étude de Phase III (FLAURA), évalue l’efficacité et la tolérance de l’AZD9291 versus le traitement standard (ITK ciblant l'EGFR de première génération) en 1ère ligne chez les patients ayant un CBNPC EGFRm+ localement avancé ou métastatique.
Dr Stéphane Champiat
Références:
http://ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/79bb60499ec1 d659414f528fa934635c.pdf
http://ansm.sante.fr/Activites/Autorisations-temporaires-d-utilisation-ATU/ATUde-cohorte-en-cours/Liste-des-ATU-de-cohorte-en-cours/AZD9291-40-et-80- mg-comprime-pellicule
Pao W, Chmielecki J. Rational, biologically based treatment of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer. Nat Rev Cancer 2010;10:760–74.
Kobayashi, S. Boggon, T. J.Dayaram, T. Jaenne, P. A. Kocher, O. Meyerson, M. Johnson, B. E. Eck, M. J. Tenen, D. G. Halmos,B. EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib N. Engl. J. Med. 2005,352,786-792
Jänne PA, Yang J. C.-H., Kim D.W. et al. AZD9291 in EGFR Inhibitor-Resistant Non-Small-Cell Lung Cancer. The New Eng J Medicine 2015 ; 372 (18) : 1689-99
Ramalingam SS, Yang JC-H, Lee CK et al. AZD9291 in treatment naïve EGFR mutant advanced NSCLC: AURA first-line cohort. J. Thorac. Oncol. 10(9 Suppl. 2), MINI16.07 (2015).
Mitsudomi T, Tsai Ch, Shepeherd F et al. AZD9291 in pre-treated T790M positive advanced NSCLC: AURA2 Phase II study. J. Thorac. Oncol. 10(9 Suppl. 2), MINI16.08 (2015).
Yang JC et al. AZD9291 in pre-treated T790M positive advanced NSCLC: AURA study Phase II extension cohort. Abstract 943. [Oral Presentation]. Presented at the 16th World Conference on Lung Cancer, 6-9 September, Denver, CO.