La mutation KRAS G12C touche environ 13 % des adénocarcinomes pulmonaires. Depuis l'approbation du sotorasib, les oncologues ont enfin une option ciblée pour ces patients. Le problème, est connu : la résistance s'installe souvent rapidement, puis les options se réduisent. Une équipe américaine vient de publier des données précliniques qui renversent un peu la perspective. Et si la résistance au sotorasib créait, paradoxalement, une nouvelle fenêtre thérapeutique [1] ?
Quand bloquer KRAS réveille HER2
Des chercheurs du H. Lee Moffitt Cancer Center, à Tampa en Floride, ont posé une hypothèse intéressante. En inhibant KRAS, la tumeur réagirait en surexprimant HER2, un mécanisme d'adaptation déjà documenté avec les inhibiteurs d'EGFR et d'ALK. Ce rebond de HER2 pourrait alors être exploité par le trastuzumab déruxtécan (T-DXd), un ADC anti-HER2 dont l'efficacité ne se limite pas aux tumeurs fortement HER2 positives. L'équipe a voulu vérifier si cette logique tenait dans des modèles de CBNPC KRAS G12C muté [1].Ce que les modèles montrent
Sur 11 modèles de xénogreffes, la combinaison sotorasib et T-DXd a donné des résultats nettement supérieurs aux deux monothérapies. Dans les xénogreffes H358, le sotorasib seul réduisait le volume tumoral d'environ 10 fois avant rechute. Avec la combinaison, la réduction atteignait 1 000 fois le volume initial. Fait notable : le bénéfice persistait dans les modèles déjà résistants au sotorasib, ce qui est exactement la situation clinique la plus difficile à gérer.Sur 191 échantillons humains de CBNPC analysés, HER2 était exprimé dans une proportion significative des tumeurs KRAS mutées. L'étude pointe aussi un vrai problème pratique : il n'existe pas encore de méthode de scoring HER2 validée pour le CBNPC. Les critères utilisés aujourd'hui viennent du cancer du sein et des tumeurs gastro-oesophagiennes, ce qui n'est pas idéal.
Et maintenant ?
Ces données sont précliniques et issues d'un preprint non encore évalué par les pairs, ce qui invite à la prudence. Mais la logique biologique est solide et cohérente avec ce qu'on observe dans d'autres cancers. Un essai de phase I/II est désormais ouvert aux États-Unis pour tester cette combinaison chez des patients CBNPC KRAS G12C mutés prétraités [2].Ce travail rappelle quelque chose d'utile en oncologie thoracique : un mécanisme de résistance n'est pas toujours une impasse. Parfois, c'est une cible qui s'ignore.
Sources
- Ozakinci H, Desai B, Marusyk A, Pellini B et al. Trastuzumab Deruxtecan Combination Strongly Enhances Responses and Overcomes Sotorasib Resistance in KRAS G12C-Mutant NSCLC. H. Lee Moffitt Cancer Center. bioRxiv. Décembre 2024.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.12.17.628751v1
- ClinicalTrials.gov. Sotorasib in Combination With Trastuzumab Deruxtecan for the Treatment of Locally Advanced and Metastatic NSCLC With a KRAS G12C Mutation. Phase I/II. États-Unis. NCT07012031.https://clinicaltrials.gov/study/NCT07012031