Après trois années sans avancée, et trois essais de phase III consécutifs qui n’atteignent pas leurs critères principaux, l’étude SARC041 présentée en séance plénière à l'ASCO 2026, change enfin la donne dans le liposarcome dédifférencié.
Une maladie orpheline de tout progrès
Le liposarcome dédifférencié représente une forme agressive et rare de tumeur mésenchymateuse, avec environ 3 000 nouveaux cas par an aux États-Unis. Au stade avancé ou métastatique, les options systémiques disponibles (doxorubicine, éribuline, trabectedine, ifosfamide) n'ont jamais réussi à dépasser une survie sans progression médiane de 2 à 4 mois. Trois essais de phase III avaient déjà échoué dans cette indication : sélinexor versus placebo, miladémétane versus trabededine, et brigimadline versus doxorubicine. Dans ce contexte, la biologie tumorale du liposarcome dédifférencié pointait pourtant vers une cible claire.
Un rationnel biologique solide
Presque toutes les tumeurs dédifférenciées portent une amplification de CDK4, une kinase centrale dans la régulation du cycle cellulaire. Des études précliniques et deux essais de phase II successifs avaient montré que les inhibiteurs CDK4/6 pouvaient ralentir la progression dans cette tumeur : palbociclib d'abord avec une SSP médiane de 4,2 mois, puis abémaciclib avec 7,7 mois dans une cohorte dédiée. L'abémaciclib, plus sélectif pour CDK4 que les autres molécules de sa classe, semblait le candidat idéal pour passer à l'épreuve de la phase III.
Un résultat qui tranche avec l'histoire de la maladie
Dans l’étude SARC041, 108 patients porteurs d'un liposarcome dédifférencié récidivant ou métastatique, ont été randomisés en double aveugle, en deux groupes : l'abémaciclib 200 mg per os deux fois par jour et le groupe placebo. Les patients devaient avoir présenté une progression documentée dans les 6 mois précédant l'inclusion, et aucune restriction n'était imposée sur le nombre de lignes antérieures. Après progression sous placebo, un cross-over vers l'abémaciclib en ouvert était autorisé et 85 % des patients du bras placebo en ont bénéficié.
La survie sans progression médiane atteint 9,7 mois sous abémaciclib contre 1,5 mois sous placebo (HR 0,38 ; IC 90 % : 0,25 à 0,59 ; p < 0,001), soit une réduction du risque de progression ou de décès de 62 %. Les taux de SSP à 6 mois sont de 60 % contre 22 %, et à 12 mois de 39 % contre 13 %. Le taux de réponse objective reste à 9 %, mais la maladie stable constitue le bénéfice clinique principal dans cette tumeur à croissance lente. Sur la survie globale, la médiane n'est pas atteinte dans le bras abémaciclib contre 25,5 mois sous placebo (HR 0,55 ; p = 0,07), une tendance favorable mais non significative, en partie obscurcie par le taux élevé de cross-over.
Premières questions pratiques
Le profil de tolérance est cohérent avec ce qu'on connaît de l'abémaciclib dans d'autres indications : diarrhée chez 30 % des patients et cytopénies hématologiques avec 30 % d'événements de grade 3 ou 4, essentiellement d'origine hématologique. Le taux de réduction de dose a atteint 39 %, sans impact apparent sur l'efficacité à long terme.
Mark Dickson a lui-même pris soin de préciser que l’étude SARC041 n'a pas été conçue comme un essai d'enregistrement réglementaire, ce qui soulève la question du chemin vers une approbation FDA ou EMA. La communauté sarcomateuse devra discuter comment intégrer ce résultat dans la pratique dans l'attente d'une démarche réglementaire. Reste que pour la première fois, les patients atteints de liposarcome dédifférencié avancé disposent d'une option thérapeutique avec des résultats encourageants en phase III, ce qui, dans ce sous-type rarissime, représente une avancée considérable.
Référence
Dickson MA, Ballman KV, Weiss MC et al. SARC041: A phase 3 randomized double-blind study of abemaciclib versus placebo in patients with advanced dedifferentiated liposarcoma. J Clin Oncol. 2026;44(suppl 17):Abstract LBA2. Présenté le 31 mai 2026, ASCO Annual Meeting, Chicago. NCT04967521.