Historique des ADC
Les anticorps drug conjugate (ADC), également appelés conjugués anticorps médicaments, sont une classe de biomédicaments appartenant aux chimiothérapies vectorisées. Le concept remonte au début du XXème siècle, et est notamment attribué au scientifique allemand Paul Ehrlich grâce à l’hypothèse qu’il émit en 1913 de transport ciblé de médicament pour lutter contre les infections microbiennes et les cancers.Cependant les premiers résultats cliniques positifs n’apparurent que plusieurs décennies après, en 1983, lors du test d’un ADC à base de vindesine couplé à un anticorps anti-antigène carcinoembryonique.
À ce jour 10 ADC ont été approuvés par l’EMA et 12 par la FDA, tous dans le traitement de cancers solides ou liquides.
Composition d'un ADC
Un ADC est un anticorps combiné à un agent cytotoxique dont l’objectif est de ciblé certaines cellules afin de délivrer au plus proche l’agent cytotoxique.Plus précisément l’ADC est composé des éléments suivants :
- Anticorps monoclonal: permet de cibler un antigène spécifique majoritairement exprimé par les cellules cancéreuses (ex : HER2, BCMA, Trop-2…)
- Molécules d’agent cytotoxique: leur nature et leur nombre diffère selon les ADC. Celui-ci permet d’induire la mort cellulaire des cellules ciblées par l’anticorps, on retrouve par exemple le monométhyl auristatine E (MMAE), la calicheamicine et bien d’autres…
- Linker : il a pour objectif de lier l’agent cytotoxique à l’anticorps par liaison covalente et de le libérer une fois la cible atteinte. Celui-ci peut être de nature différente avec une distinction entre les linkers clivables et les non-clivables.
Mécanisme d’action d'un ADC
En pratique, l’ADC circule dans la circulation sanguine jusqu’à la cible (cellules exprimant l’antigène pour lequel il est spécifique). Une fois arrivé près de la cellule cancéreuse l’anticorps se lie à l’antigène exprimé à la surface de la cellule et déclenche une endocytose. L’ADC est ensuite internalisé par la cellule et le linker est dégradé libérant ainsi l’agent cytotoxique. Celui-ci entraine alors la mort cellulaire de la cellule tumorale.Perspectives de développement des ADC
Aujourd’hui, l’une des pistes d’amélioration des ADC se base sur les linkers, c’est-à-dire la liaison entre l’anticorps et les molécules d’agent cytotoxique.Les linkers non-clivables se sont révélés être plus performants que ceux clivables. En effet les non-clivables ne peuvent être dégradés que par le lysosome, organite vésiculaire de dégradation des macromolécules biologiques, après avoir été endocyté par la cellule, réduisant ainsi la toxicité « off-target ». Au contraire les linkers clivables, sensibles en autre au pH acide, au glutathion réduit, peuvent être dégradés dans le milieu extracellulaire de la cellule tumorale. L’utilisation de linkers non-clivables pourrait donc améliorer la stabilité et la tolérance des ADC.
Le ratio médicament/anticorps est également un paramètre d’optimisation des ADC et est à prendre compte. En effet le nombre de molécules d’agent cytotoxique liées par anticorps aura un effet direct sur l’efficacité mais aussi sur la toxicité de l’ADC. Un fort ratio de molécules/anticorps aura surement une meilleure efficacité mais également des toxicités plus fortes. Ce ratio va donc être différent d’un ADC à l’autre et dépendra de l’agent cytotoxique utilisé ainsi que du linker.
D’autres pistes sont également à l’étude, avec par exemple, l’ajout d’un second agent cytotoxique à un ADC.
Après les derniers succès observés sur ces 10 dernières année et les quelques 297 ADC en cours de développement clinique ou pré-clinique répertoriés en 2021, cette technologie tends à évoluer et à s’améliorer, en oncologie, mais pourrait également apparaitre bientôt dans d’autres aires thérapeutiques.
Références :
Site : https://www.antibodysociety.org/resources/approved-antibodies/