Les thérapies CAR-T ex vivo ont démontré des efficacités remarquables dans les hémopathies malignes réfractaires, notamment le myélome multiple et les lymphomes diffus à grandes cellules B (Maude et al., N Engl J Med, 2018). Leur complexité logistique, leur coût prohibitif et leurs délais de fabrication incompressibles limitent cependant leur accessibilité. C'est dans ce contexte qu'émerge le concept de CAR-T in vivo, visant à délivrer directement le transgène CAR au sein de l'organisme sans fabrication cellulaire externe. Si cette approche suscite un intérêt croissant, elle demeure aujourd'hui majoritairement au stade préclinique.
Principe et vecteurs de délivrance
L'approche in vivo repose sur l'administration systémique d'un vecteur viral ou non viral — capable de transduire les lymphocytes T circulants. Parmi les vecteurs viraux, les particules pseudovirales ciblées (LVLPs) fonctionnalisées avec des ligands anti-CD3 ou anti-CD8 permettent une transduction préférentielle des cellules T in vivo chez la souris, avec une activité antitumorale significative dans des modèles murins (Pfeiffer et al., Science, 2022) — données qui restent à confirmer chez l'homme. Du côté non viral, les nanoparticules lipidiques (LNP) chargées en ARNm encodant le CAR ont montré une reprogrammation transitoire des lymphocytes T dans un modèle murin de leucémie (Smith et al., Nat Nanotechnol, 2017). Il convient de souligner que ces deux approches — LNP-ARNm et LVLP-viral — présentent des profils de sécurité, des durées d'expression et des stades de développement fondamentalement différents et ne peuvent être présentées comme un ensemble homogène.Limites et enjeux cliniques
Plusieurs obstacles majeurs non résolus demeurent. La spécificité de ciblage est critique : la transduction accidentelle des cellules B entraînerait l'expression d'un CAR potentiellement oncogène. Le contrôle de la durée d'expression pose également problème — une transduction stable est nécessaire pour les pathologies chroniques, une expression transitoire peut suffire pour les hémopathies aiguës. Enfin, l'immunogénicité des vecteurs en cas d'administration répétée reste à caractériser (Aijaz et al., Nat Biomed Eng, 2018).Il est important de ne pas confondre les CAR-T in vivo avec certains programmes parfois présentés à tort dans ce cadre. Le programme BNT211 de BioNTech est une approche CAR-Tex vivo classique ciblant la Claudine-6, associée à un vaccin ARN (CARVac) pour amplifier in vivo les cellules préalablement réinjectées — et non une programmation primaire in vivo (Haanen et al., Ann Oncol, 2022 ; NCT04503278). En l'état actuel, aucun programme de CAR-T véritablement in vivo n'a démontré d'efficacité clinique chez l'homme.
Conclusion
L'approche CAR-T in vivo représente conceptuellement une solution élégante aux contraintes des thérapies ex vivo. Les obstacles biologiques restent cependant considérables et les données disponibles proviennent exclusivement de modèles précliniques. La prudence s'impose avant d'annoncer une révolution thérapeutique — les essais cliniques de phase I/II en cours seront déterminants pour évaluer si ce concept peut franchir le seuil de la translation clinique.Références
- Maude SL et al. N Engl J Med. 2018;378:439–448.
- Pfeiffer A et al. Science. 2022;375(6576):54–61.
- Smith TT et al. Nat Nanotechnol. 2017;12:813–820.
- Aijaz A et al. Nat Biomed Eng. 2018;2:362–376.