Une nouvelle ère de médecine de précision
En France, près de 3 000 adultes sont diagnostiqués chaque année avec une leucémie aiguë myéloïde (LAM), hémopathie maligne se manifestant par fièvre, pâleur, anémie, hémorragies et infections récurrentes. Depuis les années 2000, la prise en charge a profondément évolué grâce à l'identification de mutations pronostiques majeures : NPM1, CEBPA bZIP, et les réarrangements du gène KMT2A (MLL) conduisant à des stratégies thérapeutiques plus ciblées associant chimiothérapie, agents ciblés et allogreffe.
La voie ménine–KMT2A : une cible oncogénique clé
Les réarrangements du gène KMT2A (MLL) sont retrouvés dans 5 à 15 % des LAM de l'adulte et sont associés à une résistance aux thérapeutiques conventionnelles. La mutation NPM1, présente dans environ 30 % des LAM, génère une dépendance oncogénique similaire. Dans ces deux sous-types, la protéine ménine agit comme cofacteur de KMT2A (MLL1), entraînant une activation aberrante des gènes HOXA9 et MEIS1 qui pilotent la prolifération leucémique. Les inhibiteurs de ménine bloquent cette interaction, supprimant la transcription oncogénique et forçant la différenciation des blastes en cellules myéloïdes matures.
Données cliniques et molécules en développement
Le revumenib est le premier inhibiteur de ménine approuvé par la FDA, en novembre 2024, pour les LAM rechutées ou réfractaires à réarrangement KMT2A, puis en octobre 2025 pour les LAM NPM1-mutées. L'essai AUGMENT-101 a rapporté un taux de rémission complète composite de 23 % dans une population lourdement prétraitée, avec obtention de la négativité MRD chez la majorité des répondeurs. Trois autres molécules sont en évaluation : le ziftomenib, l'enzomenib (taux de réponse de 50–60 % en phase 1), et le bleximenib (JNJ-75276617). En France, un essai de phase Ib évalue ce dernier en première ligne en association avec un traitement standard, ouvert notamment à l'Institut Paoli-Calmettes.
Résistances et perspectives
Environ 40 % des patients développent une résistance acquise, principalement par mutations somatiques du gène MEN1 dans la poche d'interaction. Ces mutations apparaissent précocement, dès 2 cycles de traitement en moyenne. Les associations avec l'azacitidine–venetoclax ou la chimiothérapie intensive en première ligne montrent des résultats préliminaires supérieurs à la monothérapie. L'intégration de la MRD comme outil de suivi et de décision thérapeutique sera centrale dans l'optimisation de ces nouvelles stratégies.
Références
- Shimony S et al. AML: 2025 Update on Diagnosis, Risk-Stratification, and Management. Am J Hematol. 2025;100(5):860–891.
- Huls G et al. Menin inhibitors in the treatment of AML. Blood. 2025;145(6):561–566.
- Candoni A et al. Therapeutic Implications of Menin Inhibitors in Acute Leukemia. Cancers. 2025;13(7):227.
- Jabbour E et al. First-in-Human Phase 1 Study of JNJ-75276617. Blood. 2023;142(Suppl 1):57.
- Institut Paoli-Calmettes. Essai JNJ-77276617. https://www.institutpaolicalmettes.fr/essais_cliniques/
- Orpha.net. Leucémie aiguë myéloïde. https://www.orpha.net/fr/disease/detail/519