Depuis l’avènement des inhibiteurs de kinases dans les années 1990, la pharmacologie oncologique reposait sur un paradigme central : bloquer l’activité d’une protéine cible. Cette approche bute se limite aux mutations de résistance qui modifient le site de liaison sans changer la fonction de la protéine. Les PROTACs (PROteolysis TArgeting Chimeras) proposent une réponse radicalement différente : ne plus bloquer la protéine, mais la détruire.
Mécanisme d’action : du blocage à la dégradation
Un PROTAC est une molécule à trois composantes : un ligand ciblant la protéine d’intérêt (POI), un ligand recrutant une enzyme E3 ubiquitine ligase, et un linker chimique reliant les deux. En se fixant sur ces deux partenaires simultanément, le PROTAC forme un complexe ternaire (POI–PROTAC–E3 ligase), c’est l’étape ①.
L’E3 ligase transfère alors des marqueurs ubiquitine (Ub) sur la protéine cible, l’étiquetant pour destruction (étape ②). La protéine se décroche ensuite du complexe (étape ③), pendant que le PROTAC est libéré et recyclé pour aller dégrader une nouvelle copie. La protéine polyubiquitinée est enfin prise en charge par le protéasome 26S, la machinerie cellulaire de recyclage protéique (étape ④).1
C’est là où les PROTACs se distinguent vraiment des inhibiteurs classiques : leur mécanisme catalytique fait qu’une seule molécule peut successivement dégrader plusieurs copies de la protéine cible. C’est ce qu’on appelle l’effet substœchiométrique, qui permet d’obtenir un effet thérapeutique avec des doses bien plus faibles qu’un inhibiteur classique.2
Autre atout majeur : les PROTACs permettent d’atteindre des cibles longtemps jugées impossibles à traiter, les protéines dites « non-druggables », comme les facteurs de transcription MYC ou STAT3, ou les oncoprotéines mutées comme KRAS G12C.2
Trois générations de PROTACs : une technologie en évolution rapide
Du laboratoire à la clinique : le vepdegestrant face à l’épreuve de la phase III
En 2019, le premier PROTAC entrait en essai clinique. Le candidat le plus avancé, le vepdegestrant (ARV-471), cible le récepteur aux œstrogènes dans le cancer du sein. Contrairement au fulvestrant qui agit indirectement comme dégradeur sélectif du récepteur, le vepdegestrant se lie simultanément au récepteur ER et à l’enzyme E3 ligase, permettant une dégradation plus directe et plus profonde.3
L’essai pivot de phase III VERITAC-2 (NCT05654623), ou la France a aussi participé, a comparé le vepdegestrant au fulvestrant chez 624 patientes avec un cancer du sein ER+/HER2 négatif avancé ou métastatique prétraitées par un CDK4/6i et une hormonothérapie. Dans la population globale, l’essai n’a pas atteint son critère principal : survie sans progression médiane de 3,7 mois versus 3,6 mois (HR 0,83 ; p = 0,07), différence non significative.3,4
| Mais un succès net dans la sous-population ESR1-mutée (n=270, 43 % des patientes)4 Survie sans progression médiane : 5,0 mois vs 2,1 mois (HR 0,57 ; p = 0,0001) Taux de réponse objective : 19 % vs 4 % SSP à 6 mois : 45,2 % vs 22,7 % Arrêt du traitement pour toxicité : 3 % (vepdegestrant) vs 1 % (fulvestrant) |
Les autres PROTACs en développement clinique
En 2026, trois candidats PROTACs ont atteint la phase III, et une dizaine d’autres avancent en phases I et II dans des tumeurs solides et hématologiques variées.
Références
- Sun X, et al. PROTACs: great opportunities for academia and industry (mécanisme et historique des PROTACs). Signal Transduct Target Ther. 2019.
- Békés M, Langley DR, Crews CM. PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. Nat Rev Drug Discov. 2022;21(3):181-200.
- Hamilton EP, Ma C, De Laurentiis M, et al. VERITAC-2: a Phase III study of vepdegestrant, a PROTAC ER degrader, versus fulvestrant in ER+/HER2- advanced breast cancer. Future Oncol. 2024;20(32):2447-2455.
- Hamilton EP, et al. VERITAC-2: Vepdegestrant versus fulvestrant in ESR1-mutated, ER+/HER2- advanced breast cancer. Présenté à : ASCO Annual Meeting 2025 (LBA1000).