L’ouverture de la session plénière de l’ASCO 2026 a été consacrée à une question longtemps restée sans réponse dans le cancer de la prostate localisé à haut risque : peut-on améliorer durablement les résultats de la chirurgie grâce à une intensification systémique péri-opératoire ?
Avec PROTEUS, la réponse est désormais oui…mais…
Pourquoi cet essai est important
Chez les patients présentant un cancer de la prostate localisé à haut risque, la prostatectomie radicale reste potentiellement curative, mais elle est loin d'être suffisante. Malgré une chirurgie optimale, jusqu'à un patient sur deux rechute dans les cinq ans. Cette réalité contraste avec de nombreux autres cancers solides où les traitements néoadjuvants et adjuvants ont profondément modifié le pronostic.
Jusqu'à présent, les essais de traitement systémique avant chirurgie dans le cancer de la prostate n’avaient pu démontrer de bénéfice clinique robuste. L’essai PROTEUS était donc attendu comme l'étude susceptible de faire basculer le paradigme.
Un essai ambitieux dans une population à haut risque
PROTEUS est un essai international de phase III ayant inclus 2 109 patients présentant un cancer de la prostate localisé ou localement avancé à haut risque. La population était particulièrement agressive : près de 96 % des patients avaient un Gleason ≥8, plus d'un tiers une maladie T3-T4 et 12 % une atteinte ganglionnaire clinique.
Les patients recevaient :
- soit une suppression androgénique (ADT) associée à l'apalutamide ;
- soit une ADT seule.
L'étude évaluait deux critères co-primaires :
- la réponse pathologique à la chirurgie ;
- la survie sans métastase (MFS).
Le premier message est celui d'une activité antitumorale.
Près de 9 % des patients traités par apalutamide présentaient une réponse pathologique complète ou une maladie résiduelle minimale contre seulement 1 % dans le bras contrôle.
Réponse pathologique complète ou maladie résiduelle minimale (A) et survie sans métastase (B) (critères primaires co-primaires).
Au-delà de cet effet local, l'essai démontre aussi un bénéfice clinique :
- réduction de 20 % du risque de métastase ou de décès (HR 0,80) ;
- amélioration de la survie sans événement (57,1 versus 38,4 mois ; HR 0,71) ;
- diminution du recours aux traitements ultérieurs (HR 0,65).
Comment interpréter l'ampleur du bénéfice ?
C'est probablement ici que se situe la principale nuance.
Le hazard ratio de 0,80 est statistiquement significatif mais reste d'amplitude modérée. Le gain absolu observé à cinq ans est relativement limité, ce qui rappelle que même dans cette population très sélectionnée, une proportion importante de patients est déjà guérie par les traitements standards.
Autrement dit, PROTEUS démontre clairement que l'intensification fonctionne, mais ne signifie pas que tous les patients à haut risque doivent nécessairement recevoir un traitement péri-opératoire intensifié.
La question de la sélection des candidats devient donc centrale.
Le rôle du PSMA-PET : force ou fragilité ?
L'un des aspects les plus discutés du NEJM concerne la définition du critère principal de survie sans métastase.
Plus de la moitié des événements métastatiques ont été détectés par PSMA-PET, technologie introduite en cours d'étude, et qui est aujourd’hui le standard. Lorsque l'analyse est limitée à l'imagerie conventionnelle, la différence n'atteint plus la significativité statistique (HR 0,84).
Ce résultat ne remet probablement pas en cause l'efficacité de l'apalutamide.
Il souligne plutôt une évolution majeure du paysage diagnostique : les métastases sont aujourd'hui détectées plus tôt et plus fréquemment grâce au PSMA-PET. PROTEUS est ainsi l'un des premiers grands essais à intégrer pleinement cette nouvelle réalité clinique.
Et la survie globale ?
C'est la question qui demeure ouverte.
Après plus de cinq ans de suivi, seulement 8,5 % des patients sont décédés. Les données de survie globale sont encore immatures et aucun bénéfice n'est démontré à ce stade.
Ce n'est pas surprenant dans une maladie où l'espérance de vie reste longue après rechute.
Mais cela signifie que l'adoption du traitement reposera essentiellement sur les bénéfices observés en survie sans métastase et en contrôle de la maladie.
Une toxicité acceptable, mais pas neutre
Comme attendu avec l'apalutamide, la toxicité est supérieure au placebo :
- événements de grade 3-4 : 39,6 % versus 31,0 % ;
- rash cutané : 21,2 % versus 10 % ;
- arrêts de traitement liés aux effets indésirables : 7,4 % versus 2,7 %.
Une avancée majeure… mais pas encore le dernier mot
L'enthousiasme suscité par PROTEUS doit néanmoins être nuancé par deux éléments importants.
D'abord, le bras comparateur ne reflète pas complètement les standards actuels de prise en charge des cancers de la prostate localisés à haut risque. L'étude compare une stratégie de chirurgie associée à une hormonothérapie péri-opératoire intensifiée par apalutamide à une stratégie reposant sur l'ADT seule. Or, pour de nombreux patients présentant une maladie localement avancée ou ganglionnaire, la radiohormonothérapie constitue aujourd'hui une alternative majeure, avec un niveau de preuve élevé en survie globale. Plus récemment, les résultats de STAMPEDE ont démontré le bénéfice d'une intensification par abiratérone chez les patients à haut risque traités par radiothérapie, modifiant profondément les recommandations internationales.
Ainsi, PROTEUS démontre clairement que l'intensification péri-opératoire améliore les résultats de la chirurgie, mais ne répond pas à la question que se posera en pratique la réunion de concertation pluridisciplinaire : faut-il privilégier une chirurgie intensifiée ou une radiohormonothérapie intensifiée ?
Cette interrogation est d'autant plus pertinente que plusieurs essais évaluant l'ajout d'un inhibiteur de la voie du récepteur aux androgènes à la radiothérapie arrivent à maturité. Les résultats d'ATLAS avec l'apalutamide, d'ENZARAD avec l'enzalutamide ou encore de DASL-HiCaP avec le darolutamide pourraient prochainement redéfinir le paysage thérapeutique des formes localisées à haut risque. Plus qu'une opposition entre chirurgie et radiothérapie, l'avenir résidera probablement dans une meilleure sélection des patients pour chaque stratégie d'intensification.
PROTEUS ne signe peut-être pas encore un nouveau standard universel. En revanche, il établit clairement une nouvelle référence thérapeutique pour les patients présentant le plus fort risque de rechute après chirurgie.
Référence
Taplin ME, Gleave M, Shore ND, Lopez-Gitlitz A, Kretschmer A, Efstathiou E, Nguyen PL, Damião R, Kamoto T, Ross A, Briganti A, Hadaschik BA, Heidenreich A, Juárez Soto Á, Ye H, Gotto G, Rooney B, Tian SK, Wetherhold L, Miladinovic B, McCarthy SA, Evans CP, Kibel AS; PROTEUS Investigators. Perioperative apalutamide in high-risk localized prostate cancer. N Engl J Med. 2026 May 31. doi: 10.1056/NEJMoa2603878. Online ahead of print. PMID: 42223077.
Attard G, Murphy L, Clarke NW, et al. Abiraterone acetate and prednisolone with or without enzalutamide for high-risk non-metastatic prostate cancer: a meta-analysis of primary results from two randomised controlled phase 3 trials of the STAMPEDE platform protocol. The Lancet. 2022;399(10323):1695–1707. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)02437-5
Sandler HM, Freedland SJ, Shore N, et al. Patient population and radiation therapy type in the long-term phase 3 double-blind, placebo-controlled ATLAS study of apalutamide added to ADT in high-risk localized or locally advanced prostate cancer. J Clin Oncol. 2022;40(suppl 16):5084. DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.5084 NCT02951052 — essai actif, résultats primaires non encore publiés
Williams S, et al. Randomised phase III trial of androgen deprivation therapy with radiation therapy with or without enzalutamide for high-risk, clinically localized prostate cancer: ENZARAD (ANZUP 1303). Présenté à l'ESMO 2025, LBA86. NCT02446444
Niazi T, McBride SM, Williams S, et al. DASL-HiCaP: A randomized, phase 3, double-blind trial of darolutamide with androgen-deprivation therapy and definitive or salvage radiation for localized very high-risk prostate cancer. J Clin Oncol. 2023;41(suppl 6):TPS396. DOI: 10.1200/JCO.2023.41.6_suppl.TPS396 NCT04136353 — résultats attendus