Mécanisme d'action
L'olaparib est un puissant inhibiteur des enzymes poly (ADP-ribose) polymérase humaines (PARP-1, PARP-2 et PARP-3). Les PARP sont nécessaires à la réparation efficace des cassures simple brin de l’ADN. Il a été montré que l'olaparib inhibait la croissance de certaines lignées de cellules tumorales in vitro et la croissance tumorale in vivo soit en monothérapie soit en association avec des chimiothérapies de référence. Un aspect important de la réparation induite par la PARP est qu’après la modification de la chromatine, la PARP s’automodifie et se dissocie de l’ADN pour faciliter l’accès aux enzymes nécessaires à la réparation par excision de base (BER). Quand l'olaparib est lié au site actif de la PARP associé à l’ADN, il empêche la dissociation de la PARP et la piège sur l’ADN, bloquant ainsi le processus de réparation. Dans les cellules en réplication, cela conduit à des cassures double brin de l’ADN.
Dosage
Formulation gélule :
400 mg (4 comprimés) prise deux fois par jour, soit une dose quotidienne totale de 800 mg.
Formulation comprimé :
300 mg (deux comprimés de 150 mg) prise deux fois par jour, soit une dose quotidienne totale de 600 mg. Le comprimé de 100 mg est disponible en cas de réduction de dose.
Lynparza comprimés ne doit pas être substitué par Lynparza gélules sur une base de milligramme à milligramme en raison des différences de posologie et de biodisponibilité de chaque formulation.
Les patientes doivent commencer le traitement au plus tard 8 semaines après la fin de leur traitement à base de platine.
Voie de signalisation ciblée
Réparation de l'ADN médiée par PARP
Biomarqueur
Confirmation de mutation (germinale ou somatique) du gène de prédisposition au cancer du sein et de l'ovaire (BRCA1 et BRCA2) avant que le traitement par olaparib gélule soit initié. La présence d'une mutation du gène BRCA (germinale et/ou somatique) n'est pas obligatoire pour la prescription des comprimés.
Durée du traitement
Jusqu'à progression tumorale ou toxicité intolérable
Mode de prise
Voie orale
Compte tenu de l’effet de la nourriture sur l’absorption de l’olaparib, les patientes doivent prendre Lynparza au moins une heure après la prise de nourriture et s’abstenir de manger pendant de préférence au moins les deux heures suivantes.
Interactions médicamenteuses
La co-administration avec des agents de chimiothérapie peut prolonger la myélosuppression. La dose recommandée de Lynparza en monothérapie n’est pas adaptée pour une association avec d’autres médicaments anticancéreux.
Inhibiteurs du CYP3A4 et de la PgP susceptibles d'augmenter les concentrations d'olaparib : ketoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine, clarithromycine, néfazodone, ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir, erythromicine
Inducteurs du CYP3A4 et de la PgP susceptibles de diminuer les concentrations d'olaparib : rifampicine, dexamethasone, carbamazépine, phénobarbital, phénytoine, efavirenz, nevirapine, millepertuis, fenofibrate
In vitro, l’olaparib peut être un inhibiteur de la P-gp et est un inhibiteur de BRCP, OATP1B1, OCT1 et OTC2. Il ne peut pas être exclu que l’olaparib puisse augmenter l’exposition aux substrats de la P-gp (par exemple statines, digoxine, dabigatran et colchicine), de la BRCP (par exemple méthotrexate, rosuvastatine et sulfasalazine), de l’OATP1B1 (par exemple bosentan, glibenclamide, répaglinide, statines et valsartan), de l’OTC1 (par exemple metformine) et de l’OTC2 (par exemple la créatinine sérique). En particulier, des précautions sont à prendre lorsque l’olaparib est administrée en association avec une statine.
Indications
Cancer de l'ovaire
Cancer du sein
Adénocarcinome du pancréas
Cancer de la prostate