Mécanisme d'action
Le crizotinib est une petite molécule ayant une activité inhibitrice de l’activité tyrosine kinase de ALK, MET, ROS1 et RON. Le crizotinib inhibe donc spécifiquement et de manière dose-dépendante l’hyperactivité kinase induite par certaines protéines de fusion impliquant ALK (comme EML4-ALK et NPM-ALK), par une amplification ou une mutation activatrice de ALK ou MET, ou par une mutation activatrice de ROS1 ou RON.
Dosage
1 gélule de 250 mg deux fois par jour en continu (500 mg par jour)
Ajustement posologique en cas d'atteinte hépatique
Atteinte hépatique légère (soit ASAT > limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine totale ≤ LSN soit toute valeur d’ASAT et bilirubine totale > LSN mais ≤ 1,5 × LSN) : aucun ajustement posologique recommandé
Atteinte hépatique modérée (toute valeur d’ASAT et bilirubine totale > 1,5 × LSN et ≤ 3 × LSN) : 200 mg deux fois par jour.
Atteinte hépatique sévère (toute valeur d’ASAT et bilirubine totale > 3 × LSN) : 250 mg une fois par jour
Palier de réduction de dose :
1ère réduction : 200 mg deux fois par jour.
2ème réduction : 250 mg une fois par jour
Arrêt du traitement si le patient ne tolère pas 250 mg une fois par jour
Voie de signalisation ciblée
ALK, MET, ROS1, RON
Biomarqueur
La recherche et la présence d'une translocation d'ALK ou de ROS1 est nécessaire pour la prescription de crizotinib dans le CBNPC.
Durée du traitement
En continu jusqu’à progression ou toxicité inacceptable
Mode de prise
Voie orale : les gélules doivent être avalées entières, de préférence avec de l’eau et ne doivent pas être écrasées, dissoutes ou ouvertes. Elles peuvent être prises pendant ou en dehors des repas.
Interactions médicamenteuses
Inhibiteurs puissants du CYP3A4 susceptibles d’augmenter les concentrations de crizotinib : atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, cobicistat, saquinavir, itraconazole, kétoconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine troléandomycine, érythromycine jus de pamplemousse
Inhibiteurs modérés du CYP3A4 : la prudence est recommandée en cas d’administration concomitante de crizotinib et des inhibiteurs modérées du CYP3A
Inducteurs puissants du CYP3A4 susceptibles de diminuer les concentrations de crizotinib : rifampicine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine, et millepertuis
Interactions susceptibles de diminuer les concentrations de crizotinib : antihistaminiques H2 (cimétidine, ranitidine) et inhibiteurs de pompe à proton (oméprazole, ésoméprazole, pantoprazole, lansoprazole et dexlansoprazole, etc)
Interactions susceptibles de prolonger l’intervalle QTc : anti arythmiques de classe IA (quinidine, procainamide), de classe III (amiodarone, sotalol, etc), neuroleptiques allongeant l’intervalle QTc (chlorpromazine, haloperidol, mesoridazine, pimozide, thioridazine), le Citalopram, les macrolides (clarithromycin, telithromycin)
Indications
Cancer du poumon non à petites cellules ALK-positif ou ROS1-positif
Tumeur Myofibroblastique Inflammatoire