Zelboraf

Mode d'action:

Le vemurafenib est une petite molécule inhibant l'activité serine thréonine kinase de la protéine BRAF. La mutation V600E ou V600K de BRAF induit une activation constitutive de son domaine kinase, déclenchant un signal de prolifération cellulaire non contrôlé. La mutation BRAF V600E est addictive pour certains mélanomes, c’est-à-dire que son activité est nécessaire pour induire la prolifération tumorale et son inhibition entraine la mort cellulaire. Certains cancers colorectaux mutés pour BRAF V600E sont en parallèle dépendants de l’activité EGFR, entrainant une résistance primaire au vemurafenib. L’indication du vemurafenib est donc dépendante du contexte moléculaire de la tumeur.

Posologie:

Posologie La dose recommandée de vemurafenib est de 960 mg (soit 4 comprimés à 240 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 1920 mg). Le vemurafenib peut être pris avec ou sans nourriture, toutefois la prise à jeun des deux doses quotidiennes de manière constante doit être évitée (voir la section 5.2). Durée du traitement Le traitement par le vemurafenib doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable (voir tableaux 1 et 2 ci-dessous). Omission d’une dose Si une dose est omise, elle peut être prise jusqu’à 4 heures avant la dose suivante afin de maintenir la fréquence d’administration à deux prises par jour. Les deux doses ne doivent pas être prises simultanément. Vomissement En cas de vomissement suite à l’administration du vemurafenib, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire et le traitement doit être poursuivi de manière habituelle. Adaptations posologiques La prise en charge des effets indésirables ou d’un allongement de l’intervalle QTc peut nécessiter une réduction de dose, une interruption temporaire et/ou un arrêt du traitement (voir tableaux 1et 2). Il est déconseillé d’effectuer des adaptations posologiques conduisant à la prise de moins de 480 mg deux fois par jour.

DCI:

Vemurafenib

Voie de signalisation ciblée:

BRAF

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Mode d'action du Vemurafenib sur la voie des MAP kinases Pour en savor plus sur la voie BRAF : lien vers <a href="http://www.nature.com/nrc/journal/v14/n7/full/nrc3760.html" target="_blank" rel="noopener">Nature Reviews Cancer</a>

Classe thérapeutique:

Inhibiteur de protéine kinase

Temps de traitement:

En continu jusqu’à progression de la maladie tumorale ou toxicité inacceptable

RCP:

[DOC] Zelboraf 240 mg EMA 2023-07-18

Mode de prise:

Administration des comprimés par voie orale sans être croqués ou écrasés. Le vemurafenib doit être pris à 12 heures d’intervalle, soit au cours d’un repas, soit en dehors d’un repas, en évitant les prises à jeun systématiques. L’absorption du vemurafenib est cependant augmentée lors la prise d’un repas riche en graisse.

Gélule:

Indications:

Mélanome non résécable ou métastatique

Effets indésirables les plus fréquents:

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Communiquer et partager ces effets secondaires avec votre patient va lui permettre de mieux les anticiper, de mieux les accepter et donc de mieux vivre son traitement. Le vémurafenib est un médicament qui a des effets secondaires, je vais vous parler des plus fréquents. L’un des effets secondaires est la photosensibilité. Pour éviter les réactions cutanées parfois sévères, le patient doit impérativement éviter le soleil, porter des vêtements protecteurs et/ou appliquer un écran total. Il augmente également la sensibilité à la radiothérapie, et doit donc être utilisé avec prudence en cas d’administration concomitante ou séquentielle avec une radiothérapie. Un examen dermatologique est recommandée chez tous les patients avant l’instauration du traitement, puis régulièrement et jusqu’à 6 mois après la fin du traitement. Toute lésion cutanée suspecte doit être retirée et analysée en anatomo-pathologie, du fait du risque de carcinome épidermoïde cutané. Certains patients peuvent avoir la diarrhée. Elle peut être sévère. Il est important d’adapter son régime alimentaire : ne pas manger épicé, éviter les fibres et laitages et boire beaucoup. Conseillez systématiquement un anti-diarrhéique et des prises de sang pour contrôler l’état d’hydratation, qui pourra être corrigé si besoin. En cas de douleurs abdominales, un antispasmodique peut être recommandé. Des réactions oculaires graves, dont uvéite, iritis et occlusion de la veine rétinienne, ont été rapportées. Les patients doivent donc être surveillés de manière régulière afin de détecter l’apparition de réactions oculaires. Des douleurs articulaires peuvent survenir sous traitement, et répondent le plus souvent aux antalgiques classiques. Le vémurafenib peut allonger l’intervalle QT, il faut donc réaliser un électrocardiogramme avant traitement, puis le surveiller régulièrement. Enfin, il faut surveiller régulièrement le bilan sanguin, du fait du risque de perturbations du bilan hépatique (élévation de l’activité des transaminases), et de pancréatite.

Principaux Effets Indésirables:

Interactions médicamenteuses :

Le vemurafenib est un substrat du CYP3A4, cependant les études systémiques n’ont pas été menées. Inducteurs et inhibiteurs forts du CYP3A4 pouvant entrainer une modification de l’exposition au vemurafenib : ketoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, nefazodone, saquinavir, telithromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazole, phenytoine, carbamazepine, rifampine, rifabutine, rifapentine, phenobarbital. Substrats du CYP1A2 susceptibles d’être modifiés par la prise de vemurafenib : alosetron, caffeine, clozapine, duloxetine, melatonin, olanzapine, ramelteon, theophylline, tizanidine. L’association du vemurafenib et de l’ipilimumab entraîne dans la plupart des cas une toxicité hépatique accrue. Interactions susceptibles de prolonger l’intervalle QTc : anti arythmiques de classe IA (quinidine, procainamide), de classe III (amiodarone, sotalol, etc), neuroleptiques allongeant l’intervalle QTc (chlorpromazine, haloperidol, mesoridazine, pimozide, thioridazine), le Citalopram, les macrolides (clarithromycin, telithromycin).

Mesures associées au traitement :

Conseils de prise du traitement - Prise orale, avec de l’eau, deux fois par jour (à 12 heures d’intervalle) - A heure fixe, soit toujours au cours d’un repas soit toujours à jeun - Ne pas croquer ou écraser les comprimés - En cas d’oubli d’une dose : celle-ci peut être prise jusqu'à 4 heures avant la dose suivante   Interactions - Effet inducteur enzymatique du vemurafenib pouvant modifier le métabolisme d’un grand nombre de médicaments dont les AVK, la digoxine, contraceptifs oraux … - Millepertuis - Inhibiteurs/inducteurs du CYP3A : Imidazolés, antirétroviraux, macrolides, rifampicine, inhibiteurs de protéases, certains antiépileptiques, fénofibrate, certaines statines - Caféine (exposition augmentée par le vemurafénib) - Médicaments allongeant le QTc ou pourvoyeurs de torsades de pointe (quinidine, amiodarone, sotalol, méthadone, cisapride, moxifloxacine, antipsychotiques)   Prescription - Crème émolliente systématique - Antidiarrhéiques et antinauséeux systématiques - Contraception efficace pendant le traitement et au moins 6 mois après l'arrêt du traitement.   Informations supplémentaires - Médicament photosensibilisant - Médicament radiosensibilisant - Examen dermatologique à la recherche de carcinomes épidermoïdes cutanés secondaires et nouveau mélanome primitif : avant l’instauration du traitement puis chaque mois jusqu’à 6 mois après la fin du traitement - Examen général à la recherche de tumeurs non-cutanées secondaires : examen de la tête, du cou (muqueuse buccale, ganglions lymphatiques) avant traitement, puis tous les 3 mois. TDM thoracique et abdominale avant traitement puis tous les 6 mois. - Examen ophtalmologique si apparition ou modification de symptômes visuels  

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Surveillance paraclinique :

Il est recommandé de surveiller  - La survenue de tumeurs non-cutanées secondaires : TDM thoracique et abdominale avant traitement puis tous les 6 mois - L’ECG et les électrolytes: avant l’instauration du traitement puis après un mois de traitement et après chaque modification de dose (allongement du QTc) - La créatininémie (insuffisance rénale) - L’amylase et la lipase devant toute douleur abdominale inexpliquée (pancréatite) - Le bilan hépatique (hépatotoxicité) avant l’instauration du traitement puis une fois par mois   En pratique, en l’absence de terrain particulier ou de situation à risque, on pourra proposer  - Avant l’initiation du traitement, à 1 mois de traitement et après chaque modification de dose : ECG, ionogramme sanguin, urée, créatininémie, magnésémie, calcémie, bilan hépatique, NFS - Surveillance à J14, J28 puis mensuelle :

• Ionogramme sanguin, urée, créatinémie, magnésémie, calcémie
• Bilan hépatique : ASAT, ALAT, GGT, PAL, bilirubine totale
• NFS

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