Mécanisme d'action
Le vemurafenib est une petite molécule inhibant l'activité serine thréonine kinase de la protéine BRAF. La mutation V600E ou V600K de BRAF induit une activation constitutive de son domaine kinase, déclenchant un signal de prolifération cellulaire non contrôlé. La mutation BRAF V600E est addictive pour certains mélanomes, c’est-à-dire que son activité est nécessaire pour induire la prolifération tumorale et son inhibition entraine la mort cellulaire. Certains cancers colorectaux mutés pour BRAF V600E sont en parallèle dépendants de l’activité EGFR, entrainant une résistance primaire au vemurafenib. L’indication du vemurafenib est donc dépendante du contexte moléculaire de la tumeur.
Dosage
Posologie
La dose recommandée de vemurafenib est de 960 mg (soit 4 comprimés à 240 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 1920 mg). Le vemurafenib peut être pris avec ou sans nourriture, toutefois la prise à jeun des deux doses quotidiennes de manière constante doit être évitée (voir la section 5.2).
Durée du traitement
Le traitement par le vemurafenib doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable (voir tableaux 1 et 2 ci-dessous).
Omission d’une dose
Si une dose est omise, elle peut être prise jusqu’à 4 heures avant la dose suivante afin de maintenir la fréquence d’administration à deux prises par jour. Les deux doses ne doivent pas être prises simultanément.
Vomissement
En cas de vomissement suite à l’administration du vemurafenib, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire et le traitement doit être poursuivi de manière habituelle.
Adaptations posologiques
La prise en charge des effets indésirables ou d’un allongement de l’intervalle QTc peut nécessiter une réduction de dose, une interruption temporaire et/ou un arrêt du traitement (voir tableaux 1et 2). Il est déconseillé d’effectuer des adaptations posologiques conduisant à la prise de moins de 480 mg deux fois par jour.
Voie de signalisation ciblée
BRAF
Voie de signalisation
Mode d'action du Vemurafenib sur la voie des MAP kinases
Pour en savor plus sur la voie BRAF : lien vers Nature Reviews Cancer
Biomarqueur
La recherche et la présence d'une mutation BRAF V600 est nécessaire pour la prescription de vemurafenib dans le mélanome.
Durée du traitement
En continu jusqu’à progression de la maladie tumorale ou toxicité inacceptable
Mode de prise
Administration des comprimés par voie orale sans être croqués ou écrasés. Le vemurafenib doit être pris à 12 heures d’intervalle, soit au cours d’un repas, soit en dehors d’un repas, en évitant les prises à jeun systématiques. L’absorption du vemurafenib est cependant augmentée lors la prise d’un repas riche en graisse.
Interactions médicamenteuses
Le vemurafenib est un substrat du CYP3A4, cependant les études systémiques n’ont pas été menées.
Inducteurs et inhibiteurs forts du CYP3A4 pouvant entrainer une modification de l’exposition au vemurafenib : ketoconazole, itraconazole, clarithromycine, atazanavir, nefazodone, saquinavir, telithromycine, ritonavir, indinavir, nelfinavir, voriconazole, phenytoine, carbamazepine, rifampine, rifabutine, rifapentine, phenobarbital.
Substrats du CYP1A2 susceptibles d’être modifiés par la prise de vemurafenib : alosetron, caffeine, clozapine, duloxetine, melatonin, olanzapine, ramelteon, theophylline, tizanidine.
L’association du vemurafenib et de l’ipilimumab entraîne dans la plupart des cas une toxicité hépatique accrue.
Interactions susceptibles de prolonger l’intervalle QTc : anti arythmiques de classe IA (quinidine, procainamide), de classe III (amiodarone, sotalol, etc), neuroleptiques allongeant l’intervalle QTc (chlorpromazine, haloperidol, mesoridazine, pimozide, thioridazine), le Citalopram, les macrolides (clarithromycin, telithromycin).
Indications
Mélanome non résécable ou métastatique