Mécanisme d'action
La midostaurine inhibe un grand nombre de récepteurs à tyrosine kinase, parmi lesquels les FLT3 et KIT kinase. Dans les cellules leucémiques exprimant des récepteurs mutants FLT3 ITD ou TKD ou surexprimant les récepteurs FLT3 de type sauvage, la midostaurine inhibe la signalisation via le récepteur FTL3 et induit l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose. La midostaurine inhibe à la fois le KIT de type sauvage et le mutant D816V, provoquant une interférence avec la signalisation aberrante de KIT, et inhibe la prolifération et la survie des mastocytes et la libération d'histamine.
De plus, elle inhibe plusieurs autres récepteurs à tyrosine kinase tels que FGFR (récepteur du facteur de croissance des fibroblastes) ou VEGFR2 (récepteur 2 du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire), ainsi que les membres de la famille sérine/thréonine kinase PKC (protéine kinase C). La midostaurine se lie au domaine catalytique de ces kinases et inhibe la signalisation mitogène des facteurs de croissance correspondants dans les cellules, entraînant un arrêt de la croissance.
La midostaurine, en association avec de nombreux agents chimiothérapeutiques (cytarabine, doxorubicine, idarubicine et daunorubicine) a entraîné une inhibition de croissance synergiste dans des lignées cellulaires de LAM exprimant la mutation FT3-ITD.
Dosage
Leucémie Aiguë Myéloïde : 50 mg deux fois par jour
Administration aux jours 8 à 21 des cycles de chimiothérapie d'induction et de consolidation, puis pour les patients en rémission complète, tous les jours comme traitement d’entretien en monothérapie jusqu’à la survenue d’une rechute pour une durée maximale de 12 cycles de 28 jours chacun.Chez les patients qui vont recevoir une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH), le traitement par Rydapt doit être interrompu 48 heures avant de débuter le protocole de conditionnement de la greffe.
Mastocytose systémique agressive, mastocytose systémique associée à une autre hémopathie maligne ou leucémie à mastocytes: 100 mg deux fois par jour
Voie de signalisation ciblée
FTL-3, KIT, FGFR, VEGFR2, PKC, PDGFR-alpha
Biomarqueur
Mutation du gène FLT3 (duplication interne en tandem [ITD] ou domaine tyrosine kinase [TKD]) chez les patients présentant une LAM
Durée du traitement
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.
Mode de prise
Par voie orale, deux fois par jour, à environ 12 heures d'intervalle, avec des aliments
A avaler entier, ne pas mâcher, écraser ou ouvrir
Interactions médicamenteuses
Inducteurs du CYP3A4 susceptibles de diminuer les concentrations de midostaurine : la carbamazépine, la rifampicine, l’enzalutamide, la phénytoïne, le millepertuis
Inhibiteurs du CYP3A4 susceptibles d’augmenter les concentrations de midostaurine : le kétoconazole et l’itraconazole
Induction ou inhibition des enzymes et des transporteurs par la midostaurine : aucune étude in vivo n’a été conduite. Les médicaments à marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats du CYP1A2 (ex. tizanidine), CYP2D6 (ex. codéine), CYP2C8 (ex.paclitaxel), CYP2C9 (ex. warfarine), CYP2C19 (ex. oméprazole), CYP2E1 (ex. chlorzoxazone), CYP3A4/5 (ex. tacrolimus), CYP2B6 (ex. efavirenz), P-gp (ex. paclitaxel), BCRP (ex.atorvastatine) ou OATP1B1 (ex. digoxine) doivent être utilisés avec précaution lorsqu’ils sont administrés de manière concomitante avec la midostaurine, et peuvent nécessiter un ajustement de la dose pour maintenir une exposition optimale.
On ne sait pas actuellement si la midostaurine peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux, c’est pourquoi les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux doivent utiliser en plus une méthode contraceptive de barrière
Indications
Leucémie aiguë myéloïde (LAM)
Mastocytose systémique agressive ou associée à une autre hémopathie maligne