Mécanisme d'action
Le bosutinib est un inhibiteur de l'activité tyrosine kinase de l'oncoprotéine BCR-ABL.
Le bosutinib est inefficace en cas de mutation T315I du domaine tyrosine kinase de Bcr-Abl.
Le bosutinib inhibe également les protéines kinases Src, Lyn, Hck et de manière minime le récepteur PDGF et c-Kit.
Dosage
LMC Ph+ en PC nouvellement diagnostiquée : 400 mg de bosutinib une fois par jour.
LMC Ph+ en PC, PA ou CB avec résistance ou intolérance au traitement précédent : 500 mg de bosutinib une fois par jour
Posologie à adapter :
Augmentation possible de dose si absence de réponse hématologique complète à 8 semaines ou cytogénétique complète à 12 semaines mais des doses supérieures à 600 mg/jour n’ont pas fait l’objet d’études et ne doivent pas être administrées.
En cas d’intolérance : arrêt transitoire et reprise du traitement à la dose initiale.
Voie de signalisation ciblée
Bcr-Abl, famille Src, PDGF et c-Kit
Biomarqueur
La recherche et la présence du chromosome de Philadelphie (= t(9;22)(q34;q11)) ou son équivalent moléculaire Bcr-Abl est nécessaire pour la prescription de bosutinib.
Durée du traitement
Arrêt du traitement si progression de la maladie ou en l’absence de réponse satisfaisante.
Arrêt du traitement en cas d’apparition d’une toxicité inacceptable.
Mode de prise
Voie orale au moment des repas
Interactions médicamenteuses
Inhibiteurs du CYP3A : augmentent la concentration plasmatique en bosutinib.
Inhibiteurs puissants du CYP3A à éviter ou nécessitant une diminution de dose du bosulif : ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, troléandomycine, clarithromycine, télithromycine, boceprevir, télaprevir, mibéfradil, néfazodone, conivaptan, produits à base de pamplemousse y compris le jus de pamplemousse)
Inhibiteurs modérés du CYP3A à éviter dans la mesure du possible : fluconazole, darunavir, érythromycine, diltiazem, dronédarone, atazanavir, aprépitant, amprénavir, fosamprénavir, imatinib, vérapamil, tofisopam, ciprofloxacine.
Inducteurs du CYP3A : diminuent la concentration plasmatique en bosutinib.
Inducteurs puissants à éviter : rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, millepertuis, rifabutine, phénobarbital
Inducteurs modérés à éviter : bosentan, nafcilline, éfavirenz, modafinil, étravirine
Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) : diminuent l’absorption du bosutinib
Des antiacides d'action rapide doivent être envisagés en remplacement des IPP et les heures d'administration de bosutinib et des antiacides doivent être différentes dans la mesure du possible (par. ex. prise de bosutinib le matin et des antiacides le soir).
Substrats de la glycoprotéine P (P-gp) : le bosutinib augmente la concentration plasmatique des substrats de la P-gp.
Substrats de la P-gp : digoxine, colchicine, tacrolimus, quinidine, agents cytotoxiques tels que l'étoposide, la doxorubicine et la vinblastine, immunosuppresseurs, glucocorticoïdes tels que la dexaméthasone, antirétroviraux du VIH de type 1 tels que les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Anti-arythmiques et autres substances susceptibles d'allonger l'intervalle QT :
Anti-arythmiques : amiodarone, disopyramide, procaïnamide, quinidine et sotalol
Médicaments pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QT : chloroquine, halofantrine, clarithromycine, dompéridone, halopéridol, méthadone et moxifloxacine.
Indications
Leucémie myéloïde chronique