Farydak

Mode d'action:

Le panobinostat est un inhibiteur de l’histone désacétylase (HDAC) à des concentrations nanomolaires. Les HDACs catalysent l’élimination des groupements acétyl des résidus de lysine des histones et de certaines protéines non-histones. L’inhibition de l’activité HDAC entraine une augmentation de l’acétylation des histones, induisant un relâchement de la chromatine, l’arrêt du cycle cellulaire et/ou l'apoptose des cellules transformées.

Posologie:

La dose initiale recommandée de panobinostat est de 20 mg, administrée par voie orale une fois par jour, aux jours 1, 3, 5, 8, 10 et 12 d’un cycle de 21 jours. Les patients doivent être initialement traités pendant huit cycles. Chez les patients présentant un bénéfice clinique, il est recommandé de poursuivre le traitement pendant huit cycles supplémentaires. La durée totale de traitement peut aller jusqu’à 16 cycles (48 semaines).

DCI:

Panobinostat

Voie de signalisation ciblée:

Désacétylation des histones

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Classe thérapeutique:

Inhibiteur de HDAC

Temps de traitement:

La durée totale de traitement peut aller jusqu’à 16 cycles (48 semaines)

RCP:

[DOC] Farydak 10 mg, 15 mg, 20 mg EMA 2023-05-16

Mode de prise:

Par voie orale une fois par jour, uniquement les jours programmés et à la même heure chaque jour. Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau, avec ou sans aliment, et elles ne doivent pas être ouvertes, écrasées ou mâchées. En cas d’oubli d’une dose, elle peut être prise jusqu’à 12 heures après l’heure prévue. En cas de vomissements, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire, mais prendre la dose suivante prescrite à l’heure habituelle.

Gélule:

Indications:

Myélome multiple

Myélome multiple, en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, chez les patients adultes en rechute et/ou réfractaire ayant déjà reçu au moins deux lignes de traitement antérieur incluant du bortézomib et un agent immunomodulateur.

Effets indésirables les plus fréquents:

Les principaux effets indésirables sont les suivants : Diminution du nombre de cellules sanguines Des effets indésirables hématologiques, incluant des cas sévères (grade CTC 3 à 4) de thrombopénie, de neutropénie et d’anémie ont été rapportés chez des patients traités par panobinostat. Par conséquent, une numération de la formule sanguine complète doit être effectuée avant le début du traitement par panobinostat, suivie d’une surveillance fréquente pendant le traitement (en particulier avant chaque injection de bortézomib, conformément au RCP du bortézomib). Le taux de plaquettes doit être ≥100 x 109 /l et le nombre absolu de neutrophiles ≥1,0 x 109 /l avant le début du traitement. Le taux de plaquettes doit être ≥100 x 109 /l avant le début de tout cycle de traitement. Hémorragie Des hémorragies ont été rapportées chez des patients au cours du traitement par panobinostat. Des cas d‘hémorragie de grade CTC 3 ou 4 ont été rapportés chez 4,2 % des patients, dont des hémorragies gastro-intestinale et pulmonaire d’issue fatale. Par conséquent, les médecins et les patients doivent être conscients du risque accru de thrombopénie et du risque potentiel d’hémorragie, en particulier chez les patients présentant des troubles de la coagulation ou chez ceux qui sont traités de manière chronique par un anticoagulant. Infection Des infections localisées et systémiques, incluant des pneumonies, d’autres infections bactériennes, des infections fongiques invasives de type aspergillose ou candidose, et des infections virales notamment à virus de l’hépatite B et herpès simplex, ont été rapportées chez des patients prenant du panobinostat. Certaines de ces infections (par exemple les pneumonies) ont été sévères (par exemple, conduisant à un sepsis ou à une défaillance respiratoire ou multi-organes) et ont eu une issue fatale. Le traitement par Farydak ne doit pas être initié chez des patients ayant des infections actives. Les infections préexistantes doivent être traitées avant l’initiation du traitement. Les signes et symptômes d’infections doivent être surveillés pendant le traitement par panobinostat ; si un diagnostic d’infection est posé, un traitement anti-infectieux approprié doit être instauré rapidement et l’interruption ou l’arrêt de Farydak doit être envisagé. Si un diagnostic d’infection fongique systémique invasive est posé, le panobinostat doit être arrêté et un traitement antifongique approprié doit être instauré. Affections gastro-intestinales Des cas sévères de nausées, diarrhées, constipation et vomissements, nécessitant parfois l’emploi de médicaments antiémétiques et antidiarrhéiques, ont été rapportés chez des patients traités par Farydak. Les taux hydro-électrolytiques sanguins, en particulier les taux de potassium, de magnésium et de phosphate, doivent être surveillés régulièrement durant le traitement et corrigés selon le tableau clinique afin de prévenir des risques potentiels de déshydratation et de troubles électrolytiques. L’administration prophylactique d’antiémétiques (par exemple, prochlorpérazine) peut être envisagée selon l’avis du médecin et conformément à la pratique médicale locale. Les médicaments antiémétiques associés à un risque connu d’allongement de l’intervalle QT tels que le dolasétron, le granisétron, l’ondansétron et le tropisétron doivent être utilisés avec prudence. Au premier signe de crampes abdominales, de selles molles ou de diarrhée, il est recommandé que les patients soient traités par un médicament antidiarrhéique (par exemple, lopéramide) ou tout autre traitement conformément aux recommandations thérapeutiques locales. Des liquides de remplacement par voie intraveineuse et des électrolytes peuvent être administrés si nécessaire. Les médicaments ayant des propriétés laxatives doivent être utilisés avec prudence en raison d’un risque d’aggravation de la diarrhée. Les patients doivent être informés de la nécessité de contacter leur médecin afin de discuter de l’emploi d’un quelconque produit laxatif. Modifications électrocardiographiques Le panobinostat peut prolonger la repolarisation ventriculaire cardiaque (intervalle QT). L’intervalle QTcF doit être <480 msec avant l’initiation du traitement par Farydak. Une surveillance adéquate des électrolytes (par exemple potassium, magnésium et phosphore) et un ECG doivent être effectués avant le début du traitement puis régulièrement au cours de celui-ci, en particulier chez les patients présentant un effet indésirable gastro-intestinal sévère. Farydak doit être employé avec prudence chez les patients ayant déjà développé ou présentant un risque significatif de développement d’un allongement de l’intervalle QTc. Cela inclut les patients : • ayant un syndrome du QT long, • ayant une maladie cardiaque non contrôlée ou significative, ce qui inclut un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive, un angor instable ou une bradycardie cliniquement significative. L’administration concomitante de médicaments connus pour provoquer un allongement de l’intervalle QTc doit être effectuée avec prudence. En cas d’utilisation concomitante d’agents susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de panobinostat, tels que les inhibiteurs puissants de CYP3A4, une adaptation de dose est requise. Hépatotoxicité Une dysfonction hépatique, principalement des augmentations transitoires légères des aminotransférases et de la bilirubine totale, a été rapportée chez des patients traités par panobinostat. La fonction hépatique doit être surveillée avant le traitement et régulièrement au cours du traitement. Si les résultats des tests de la fonction hépatique montrent des anomalies selon la classification NCI-CTEP, des adaptations de dose sont recommandées chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère et modérée et le patient doit être suivi jusqu’à un retour à des valeurs normales ou à leur niveau d’avant le traitement. Le panobinostat ne doit pas être administré chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, en raison du manque d’expérience et de données de tolérance dans cette population. Une adaptation de la dose de bortézomib doit également être envisagée (se reporter au RCP du bortézomib et au Tableau 6).

Principaux Effets Indésirables:

Interactions médicamenteuses :

Inhibiteurs du CYP3A et/ou de la P-gp : le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, le posaconazole, la néfazodone, le pamplemousse, la carambole, la grenade Inducteur du CYP3A4 : la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum) Substrats du CYP2D6 : leur concentration plasmatique peut être augmentée par la prise concomitante de panobinostat (par exemple l’atomoxétine, le dextrométhorphane, le métoprolol, le nébivolol, la perphénazine et le pimozide) Contraceptifs hormonaux (concentration plasmatique à risque d’être diminuée) Allongement du QTc : amiodarone, disopyramide, procainamide, quinidine et sotalol, chloroquine, halofantrine, clarithromycine, méthadone, moxifloxacine, bepridil et pimozide, dolasétron, granisétron, ondansétron et tropisétron.

Mesures associées au traitement :

Conseils de prise du traitement  - Prise unique, per os, tous les jours à la même heure, au cours ou en dehors des repas. - A avaler en entier, avec un verre d’eau, sans être mâchés ou écrasés. - En cas d’oubli de prise de plus de 12h, attendre la prise suivante, ne pas doubler la dose. - En cas d’oubli de prise de moins de 12h, prendre la dose manquée. Interactions - Toxicité accrue avec les inhibiteurs de CYP3A4. Exemple: pamplemousse, amiodarone, vérapamil, diltiazem, macrolides. - Efficacité moindre avec les inducteurs de CYP3A4. Exemple: carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, rifampicyne, griséofulvine, millepertuis. Prescriptions - Pour les femmes: contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à trois mois après l’arrêt du traitement. - Pour les hommes: utilisation de préservatifs durant le traitement et jusqu’à six mois après l’arrêt du traitement. - Antiémétiques et ralentisseurs du transit prescrits systématiquement en « si besoin ». Informations supplémentaires - Risque d’arythmie cardiaque par allongement du QT. - En cas d’asthénie majeure, rechercher une hypothyroïdie. - Si plus de 3 selles liquides par jour, arrêt du traitement et consultation du médecin pour traitement symptomatique adapté - En cas de cytopénies ≥ 3, omettre la dose et réinitier lors du retour à un grade ≤ 1 - En cas de diarrhée ≥ 2 , omettre la dose et réinitier lors du retour à un grade ≤ 1

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Surveillance paraclinique :

Recommandations de surveillance   - Numération formule sanguine - Ionogramme sanguin, urée, créatinémie, magnésémie, phosphorémie - Bilan hépatique - Electrocardiogramme - TSH (fonction thyroïdienne) en cours de traitement. Proposition pratique en dehors d’une situation particulière ou d’un terrain à risque - Avant l’initiation du traitement, J1, J5, J8, J12 des 8 premiers cycles puis J1, J8 des cycles suivants: NFS, plaquettes - Toutes les semaines et plus souvent si diarrhée, ionogramme sanguin, urée, créatinémie, phosphorémie, magnésémie, calcémie, ASAT, ALAT, GGT, PAL, bilirubinémie, TP - J1 de chaque cycle: ECG - Tous les 2 mois et si point d’appel clinique: TSH  

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