Le tisagenlecleucel est une thérapie anticancéreuse immunocellulaire autologue impliquant la reprogrammation des lymphocytes T du patient à l’aide d’un transgène codant pour un récepteur antigénique chimérique (CAR), afin d'identifier et d'éliminer les cellules exprimant le CD19. Le CAR est constitué d'un fragment d'anticorps murin à chaîne unique qui reconnaît le CD19 et est fusionné aux domaines de signalisation intracellulaire de 4-1BB (CD137) et CD3 zêta. Le composant CD3 zêta est essentiel pour initier l'activation des lymphocytes T et l'activité anti-tumorale, tandis que le 4-1BB favorise l'expansion et la persistance de tisagenlecleucel. Lors de la liaison aux cellules exprimant le CD19, le CAR transmet un signal favorisant l'expansion des lymphocytes T et la persistance de tisagenlecleucel.

Kymriah doit être administré dans un centre qualifié pour l’utilisation des cellules CAR-T. Le traitement doit être initié sous la direction et la supervision d’un professionnel de santé ayant de l’expérience dans le traitement des hémopathies malignes et formé à l’administration et la prise en charge des patients traités par Kymriah. Avant la perfusion, un minimum de quatre doses de tocilizumab et un équipement d'urgence doivent être disponibles pour les utiliser en cas de syndrome de relargage des cytokines. Kymriah est réservé à un usage autologue uniquement (voir rubrique 4.4). La fabrication et la libération de Kymriah prend habituellement 3-4 semaines. Posologie Posologie chez les enfants et les jeunes adultes atteints de LAL à cellules B

• -  Pour les patients de 50 kg et moins : de 0,2 à 5 x 106 lymphocytes T viables porteurs d'un CAR/kg de poids corporel.
• -  Pour les patients de plus de 50 kg : de 0,1 à 2,5 x 108 lymphocytes T viables porteurs d'un CAR (indépendamment du poids).

Posologie chez les adultes atteints de LDGCB - De 0,6 à 6 x 108 lymphocytes T viables porteurs d'un CAR (indépendamment du poids). Conditionnement préalable au traitement (chimiothérapie lymphodéplétive) Il est recommandé d'administrer une chimiothérapie lymphodéplétive avant la perfusion de Kymriah, sauf si le taux de globules blancs (GB) au cours de la semaine précédant la perfusion est ≤1 000 cellules/μL. Il est recommandé d'administrer Kymriah de 2 à 14 jours après la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive. La disponibilité de Kymriah doit être confirmée avant de débuter la chimiothérapie lymphodéplétive. Si l'intervalle est supérieur à 4 semaines entre la fin de la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion, et si le taux de GB est >1 000 cellules/μL, il convient de retraiter le patient par une chimiothérapie lymphodéplétive avant l'administration de Kymriah. LAL à cellules B Le schéma recommandé pour la chimiothérapie lymphodéplétive est le suivant : - Fludarabine (30 mg/m² par voie intraveineuse par jour pendant 4 jours) et cyclophosphamide (500 mg/m² par voie intraveineuse par jour pendant 2 jours en commençant avec la première dose de fludarabine).

Si le patient a présenté antérieurement une cystite hémorragique de Grade 4 avec le cyclophosphamide, ou démontré un état chimio-réfractaire à un protocole contenant du cyclophosphamide administré peu de temps avant la chimiothérapie lymphodéplétive, il convient d'utiliser le schéma suivant : - Cytarabine (500 mg/m² par voie intraveineuse par jour pendant 2 jours) et étoposide (150 mg/m² par voie intraveineuse par jour pendant 3 jours en commençant avec la première dose de cytarabine). LDGCB Le schéma recommandé pour la chimiothérapie lymphodéplétive est le suivant : - Fludarabine (25 mg/m² par voie intraveineuse par jour pendant 3 jours) et cyclophosphamide (250 mg/m² par voie intraveineuse par jour pendant 3 jours en commençant avec la première dose de fludarabine). Si le patient a présenté antérieurement une cystite hémorragique de Grade 4 avec le cyclophosphamide, ou démontré un état chimio-réfractaire à un protocole contenant du cyclophosphamide administré peu de temps avant la chimiothérapie lymphodéplétive, il convient d'utiliser le schéma suivant : - Bendamustine (90 mg/m² par voie intraveineuse par jour pendant 2 jours). La chimiothérapie lymphodéplétive n’est pas indispensable si le taux de globules blancs (GB) du patient est ≤1 000 cellules/μL la semaine avant la perfusion de Kymriah. Prémédication Afin de réduire le risque potentiel lié aux réactions aiguës à la perfusion, il est recommandé d'administrer aux patients une prémédication par paracétamol et diphenhydramine ou un autre antihistaminique H1 dans les 30 à 60 minutes environ avant la perfusion de Kymriah. Les corticoïdes ne doivent pas être utilisés, à aucun moment, sauf en cas d'urgence engageant le pronostic vital (se conférer au RCP). Evaluation clinique avant la perfusion Le traitement par Kymriah doit être retardé chez certains groupes de patients à risque (se conférer au RCP). Surveillance après la perfusion

• -  Les signes et symptômes d’un potentiel syndrome de relargage des cytokines, des évènements neurologiques et autres toxicités doivent être surveillés quotidiennement chez les patients les 10 premiers jours suivant la perfusion. Les médecins doivent envisager une hospitalisation les 10 premiers jours après la perfusion ou aux premiers signes/symptômes d’un syndrome de relargage des cytokines et/ou d’évènements neurologiques.
• -  Après les 10 premiers jours suivant la perfusion, la surveillance du patient doit être réalisée à la discrétion du médecin.
• -  Les patients doivent être informés de leur obligation à rester à proximité d’un établissement médical qualifié pendant au moins 4 semaines suivant la perfusion.

Populations particulières Population pédiatrique : LAL à cellules B : aucune étude clinique formelle n’a été réalisée chez les enfants de moins de 3 ans. LDGCB : la sécurité et l’efficacité de Kymriah chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Sujets âgés : LAL à cellules B : la sécurité et l'efficacité de Kymriah dans cette population n'ont pas été établies. LDGCB : aucun ajustement posologique n'est requis chez les patients âgés de plus de 65 ans. Patients séropositifs pour le virus de l’hépatite B (VHB), le virus de l’hépatite C (VHC), ou le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) : Il n’existe aucune expérience de fabrication de Kymriah pour des patients testés positifs au VHB, au VHC ou au VIH. Ainsi, un produit de leucaphérèse provenant de ces patients ne sera pas accepté pour la fabrication de Kymriah.